Лаура Мантовани 1Чечилия Пудду 1Чинция Масперо 2Джампьетро Фарронато 3
Вызванное лекарствами зарастание десны: обзор литературы
Систематический обзор литературы по теме лекарственно-индуцированного зарастания десны — проблемы, которая ставит под угрозу гигиену полости рта и может привести к увеличению количества микроорганизмов на субгингивальном уровне — был проведен с использованием базы данных Medline.
Резюме
Целью данной работы является проведение систематического обзора литературы по лекарственно-индуцированной гипертрофии десны. Систематический обзор литературы был проведен с использованием базы данных Medline (www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed). Для проведения поиска были выбраны ключевые слова «Drug-induced gingival overgrowth, Cyclosporin-induced gingival overgrowth, Phenytoin-induced gingival overgrowth, Nifedipine-induced gingival overgrowth, Management of drug-induced gingival overgrowth». Particolare attenzione è stata posta agli aspetti eziopatogenetici, diagnostici e farmacologici dell’ipertrofia gengivale indotta da farmaci.
Резюме
Целью данной работы является проведение систематического обзора литературы по лекарственно-индуцированной гипертрофии десны. Был проведен систематический обзор литературы с использованием базы данных Medline (www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed). Для поиска были выбраны ключевые слова «Drug-induced gingival overgrowth, Cyclosporin-induced gingival overgrowth, Phenytoin-induced gingival overgrowth, Nifedipine- induced gingival overgrowth, Management of drug-induced gingival overgrowth». Особое внимание было уделено аспектам патогенетической, диагностической и фармакологической лекарственно-индуцированной гипертрофии десны.
Увеличение объема десны (AV) является одним из наиболее распространенных клинических признаков заболеваний пародонта, но также может быть симптомом системного заболевания. Часто бывает необходимо провести объективное обследование припухлости в полости рта — термин, который может использоваться для обозначения патологических состояний различного происхождения: травматических, воспалительных, гипертрофических, гиперпластических, диспластических или неопластических. Поэтому была предложена классификация, основанная на этиопатогенетических критериях, согласно которой АВ, вызванная лекарственными препаратами (увеличение объема), будет включена в категорию обусловленных АВ 1 .
В частности, мы можем проследить его связь с тремя типами широко используемых наркотиков:фенитоин(противосудорожный препарат, используемый для лечения эпилепсии), циклоспорин-А(иммуносупрессивный препарат, используемый для предотвращения отторжения пересаженных тканей хозяином и в качестве лечения таких состояний, как тяжелый псориаз) и блокаторы кальциевых каналов, такие какнифедипин, (антигипертензивные препараты) .
Было замечено, что клинические проявления изменений десны схожи для этих трех типов препаратов. Было показано, что воспаление десны и наличие бактериального налета являются значительными факторами риска, связанными с развитием гипертрофии десны у лиц, принимающих фенитоин или блокаторы кальция. Типичные начальные признаки включают изменение формы и размера папиллярных областей. По мере прогрессирования процесса сосочки могут значительно увеличиваться, а также может происходить вовлечение прилежащей и маргинальной десны. Нет доказательств того, что потеря прикрепления является следствием этого состояния, хотя вызванное лекарствами увеличение объема десны может совпадать с ранее существовавшим гингивитом/пародонтитом. Гистологические характеристики увеличенной ткани могут быть похожи на характеристики нормальной десны. При гипертрофии, связанной с применением фенитоина, не похоже, что наличие бактериального налета необходимо для начала этого явления. Кроме того, роль бляшек в развитии гипертрофии, связанной с циклоспориноми блокаторами кальция, еще не определена. Однако налет и последующее воспаление часто усугубляют поражения, связанные с этими тремя типами препаратов. Исследования на животных показывают, что полное удаление бляшек может предотвратить или обратить вспять увеличение, вызванное блокаторами кальциевых каналов. Дальнейшие исследования на животных с использованием фенитоинапоказали, что меры гигиены полости рта могут ограничить тяжесть поражения, но сами по себе не способны сделать поражение обратимым. Лечение вызванной лекарствами гипертрофии десны основано на сочетании строгого режима гигиены полости рта, удаления остатков пищи и профессиональной абляции, а также, возможно, хирургического удаления гипертрофированной ткани в случаях, когда имеются эстетические, функциональные или речевые нарушения. Рецидивы могут возникать после терапии, и вероятность их возникновения выше у пациентов с неоптимальным контролем бляшек. Если пациенты, принимающие циклоспорин, меняют препарат, например, переходят с циклоспорина на другой антирецидивный препарат, такролимустакролимус, то возможно, что гипертрофия десны может быть частично или полностью обращена вспять. Цель данной работы — провести систематический обзор литературы о роли, которую играют эти три препарата в этиопатогенезе гипертрофии десны, и о том, какие терапевтические варианты следует применять приведениипациента, страдающего избыточным ростом десны.
Материалы и методы
Был проведен систематический обзор литературы с использованием трех баз данных: Medline (www.ncbi.nim.nih.gov/pubmed), Google Scholar (http://scholar.google.it/) и Embase (http://www.elsevier.com/online-tools/embase). Для поиска были выбраны следующие ключевые слова: «Лекарственно-индуцированное зарастание десны», «Циклоспорин-индуцированное зарастание десны», «Фенитоин-индуцированное зарастание десны», «Нифедипин-индуцированное зарастание десны», «Лечение лекарственно-индуцированного зарастания десны». Затем были введены следующие ограничения поиска: человек и/или животные, стоматологические журналы, клиническое исследование, рандомизированное контролируемое исследование, обзор. Затем были рассмотрены статьи, показывающие роль трех препаратов в механизмах этиопатогенеза лекарственно-ассоциированной гипертрофии десны, и отобраны статьи, показывающие различные методы терапии (нехирургический, хирургический и замена лекарств). Количество статей из базы данных Pubmed было следующим: неограниченное = 694, ограниченное = 74, из Google Scholar: неограниченное = 8 314, ограниченное = 0 и из Embase: неограниченное = 677, ограниченное = 34, что в общей сложности составило 108 просмотренных статей.
Этиопатогенетические, диагностические и фармакологические аспекты гипертрофии десны, вызванной лекарственными препаратами
Клинические особенности и механизмы этиопатогенеза
Увеличение объема, вторичное по отношению к приему лекарств, включает те клинические картины, которые возникают вследствие прямого или косвенного действия самого лекарства и регрессируют после его отмены. Kimball 2 был одним из первых, кто показал взаимосвязь между увеличением объема десны и лекарственной терапией, описав возникновение гиперплазии десны у больных эпилепсией. Другие препараты были определены как ятрогенные факторы гиперплазии десны, наиболее изученными из которых являются циклоспорин и нифедипин.
Эпидемиология. Дифенилгидантоин является одним из наиболее широко используемых препаратов при эпилептических припадках, применяясь примерно у 30% пациентов с эпилепсией. По данным Kimball 2, установлено, что препарат вызывает AV у 40-50% пациентов, чаще встречается у молодых людей и детей, и нет корреляции с полом или расой. Циклоспорин, новый препарат, применяемый не только при трансплантации органов, но и при других заболеваниях с измененным иммунным ответом, также вызывает АВ десны. Calne et al.3 и Starzl et al.4 были первыми, кто сообщил о побочном действии препарата. Распространенность АВ в исследованных образцах не всегда совпадает, варьируясь от минимальных 6% до максимальных 70%. Заболевание чаще встречается у детей и подростков, а также у реципиентов трансплантатов, и не имеет гендерной предрасположенности, хотя некоторые исследования сообщают о более высокой распространенности у женщин 1 . Другим препаратом, который, как недавно было замечено, вызывает АВ, является нифедипин, блокатор кальциевых каналов; исследование, проведенное Бараком и соавторами 5 , показало, что гиперплазия десен возникает примерно у 15% испытуемых, причем преобладают мужчины.
Этиопатогенез.Согласно недавнему обзору, проведенному Marshall и Bartold 6 , дифенилгидантоин был первым препаратом, связанным с АВ десны; начиная с наблюдения Kimball 2 многочисленные работы пытались объяснить патогенетический механизм АВ, вызванного этим препаратом. Первоначально предполагалось, что препарат, изменяя механизмы иммунного ответа хозяина, вызывает АВ или что гипертрофия может быть связана с повышенной восприимчивостью к воспалению тканей пародонта из-за снижения уровня сывороточного и слюнного IgA в результате хронического применения дифенилгидантоина. Однако сейчас принято считать, что местные раздражающие факторы и прямое действие препарата на уровне пародонта играют фундаментальную роль в патогенезе АВ. По данным Uzel et al.7 было также высказано предположение, что препарат действует непосредственно на уровне пародонта, причем это действие может осуществляться главным образом на тучные клетки, с дегрануляцией этих клеток и высвобождением гистамина, гепарина и гиалуроновой кислоты в тканях десны; эти вещества, метаболизированные фибробластами, стимулируют выработку коллагена. Препарат первоначально вызывает гиперклеточность фибробластов и последующее увеличение основного вещества.
По данным Ayanoglou и Lesty 8 , клиническая и гистологическая картина циклоспорин-индуцированного АВ очень похожа на описанную выше. Циклоспорин или один из его метаболитов, по-видимому, действует на определенные штаммы фибробластов. Патогенетический механизм может быть связан с клеточно-опосредованным ответом, не блокируемым циклоспорином, который стимулирует пролиферацию фибробластов и коллагена. Однако значительное присутствие плазматических клеток в деснах позволило предположить, что АВ может быть вторичной по отношению к индивидуальной гиперчувствительности к препарату или его метаболиту, чему способствует ингибирование Т-лимфоцитов; таким образом, АВ может быть вторичной по отношению к индивидуальной предрасположенности, усиленной присутствием местных раздражающих факторов 1 . С другой стороны, нифедипин является блокатором кальциевых каналов, поэтому он блокирует вольтаж-зависимые мембранные каналы и подавляет вход в клетку, что приводит к снижению внутриклеточного согласования 1 .
По данным Glossmann et al. 9 , действие препарата также происходит на уровне пародонта, в основном на фибробласты. Такой механизм действия делает патогенез АВ нифедипином и дифенилгидантоином накладываемыми друг на друга. Уменьшение потока может привести к снижению АТФ-зависимой активности, при этом внутриклеточный АТФ экономно расходуется. Эта экономия АТФ может быть использована в синтезе гликозаминогликанов с образованием электронденсивных вакуолей внутри фибробластов. По мнению Хасселла и Собхани 10 , АВ, таким образом, является вторичным по отношению к увеличению основного вещества, и нельзя исключать, что уменьшение деградации коллагена также играет роль в генезе АВ.
КлиническийПо данным D’Angelo et al. 1, клинические признаки гипертрофии десны, вызванные дифенилгидантоином, обычно появляются примерно через 2-3 месяца после начала терапии, с максимальной выраженностью примерно через 12-18 месяцев; вместо этого они появляются примерно через 3-6 месяцев терапии циклоспорином (хотя сообщается о случаях с началом приема через месяц и более года после начала приема) и примерно через 4-6 месяцев при приеме нифедипина.
Клинические картины, вторичные по отношению к этим трем препаратам, очень схожи: с топографической точки зрения, АВ в основном локализуется на папиллярном и маргинальном контуре и с вовлечением передних секстантов и вестибулярной стороны, а возникновение АВ в беззубых областях является редким18. По внешнему виду поверхность десны дольчатая, в основном в краевых и папиллярных контурах; десневая ткань, при отсутствии воспалительного процесса, плотная, упругая и мало склонна к кровоточивости. С другой стороны, наличие местных раздражающих факторов делает десну отечной, покрасневшей, пониженной консистенции и с наличием спонтанной кровоточивости. В тяжелых формах десна может почти полностью покрывать клиническую коронку зуба, с наличием дольчатых образований, разделенных, более или менее полно, вертикальными ножницами и псевдокарманами 18 .
Нехирургическая, хирургическая и лекарственная заместительная терапия при вызванной лекарствами гипертрофии десны
Дифенилгидантоин, циклоспорин и нифедипин — это препараты, которые по разным патогенетическим механизмам оказывают прямое действие на пародонт 17 . По данным исследования 1991 года, проведенного Сеймуром и Смитом 11 и посвященного влиянию контроля зубного налета у пациентов, проходящих терапию циклоспорином, можно утверждать, что роль зубного налета как фактора, провоцирующего или способствующего развитию вторичных лекарственных АВ, несомненно, первична, поскольку была продемонстрирована статистическая корреляция между наличием местных раздражающих факторов и гипертрофией десны. Кроме того, Somacerra et al. (1997) сообщили о среднем 12% снижении гипертрофии после сеансов профессиональной гигиены полости рта. Однако идеальный контроль зубного налета не всегда может предотвратить АВ; по данным Mavrogiannis et al.12 , если морфология десны не позволяет контролировать зубной налет, то необходимо прибегнуть к хирургическому лечению. По данным Mavrogiannis et al.13 , в настоящее время эта терапия основана на таких методах, как гингивэктомия, лоскутная хирургия, электрохирургия и лазерный разрез. Если после операции все же возникает рецидив, он всегда будет легким и связан только с прямым действием препарата на уровне пародонта. AV, вторичный по отношению к приему описанных выше препаратов, также может быть устранен путем замены на другие препараты*, у которых гипертрофия десны не является побочным эффектом. По данным James et al.14 , хотя такая смена препарата может клинически улучшить гипертрофию десневой ткани, она не обязательно приведет к полному устранению этой гипертрофии.
Обсуждение
Из проведенного обзора литературы можно отметить, что клинические и гистологические картины гипертрофии десны, вызванной циклоспорином-А, фенитоином и семейством замещенных дигидропиридинов, поразительно схожи. Однако химическая природа этих различных классов лекарств сильно различается. Поэтому можно предположить, что реакцию соединительной ткани могут вызывать только определенные метаболиты этих препаратов, а не материнские соединения.
В настоящее время существует общее мнение, что очаги гипертрофии десны содержат фиброзные соединительные ткани с различной степенью воспаления и увеличенный объем эпителия десны. Степень воспаления, фиброза и клеточности зависит от продолжительности, дозы, идентичности препарата, качества гигиены полости рта и индивидуальной восприимчивости, обусловленной генетическими факторами и влиянием окружающей среды. Хотя лекарственно-индуцированная гипертрофия десны встречается у 65% эпилептиков, 70% пациентов с трансплантацией и 30% гипертоников, распространенность и тяжесть заболевания варьируется в зависимости от клинической ситуации.
Помимо того, что гипертрофия десны обезображивает и доставляет дискомфорт пациентам, умеренные и тяжелые формы гипертрофии десны ставят под угрозу гигиену полости рта и могут привести к повышенному накоплению микроорганизмов на поддесневом уровне. Лечение гипертрофии, вызванной лекарственными препаратами, представляется более простым путем использования альтернативных препаратов, которые не вызывают чрезмерного роста десны.
Лечение поражения десны может быть осложнено воспалением, наложенным на фиброзную ткань. Традиционно пародонтологическая терапия предлагает удаление воспалительного компонента посредствомскальпированияикорневого строгания, с последующим удалением десны.
Для пациентов с тяжелой и чрезмерной гипертрофией десны, которым по медицинским показаниям требуется постоянная лекарственная терапия, гингивэктомию следует периодически повторять. Таким образом, следует ожидать, что вызванная лекарствами гипертрофия десны будет оставаться проблемой до тех пор, пока не будут разработаны и полностью использованы безопасные и надежные препараты для борьбы с этими системными заболеваниями.
Выводы
Необходимы дальнейшие исследования для определения уникальных аспектов метаболизма внеклеточного матрикса на метаболическом уровне; кроме того, более глубокое понимание взаимодействия двух или более препаратов, врожденного и приобретенного иммунного ответа, цитокинов и факторов роста, а также клеток эпителия и соединительной ткани десны позволит получить более подробную информацию на молекулярном уровне и механизме, что в конечном итоге будет иметь терапевтическое значение для профилактики и лечения гипертрофии десны. Достижение этих целей будет способствовать улучшению здоровья полости рта и системного здоровья.
*циклоспоринс такролимусом, сиролимусом, преднизоном, азатиоприном;фенитоинс карбамазепином, вальпроатом натрия;нифедипинс атенололом, эналприлом, верапамилом 15, 16 .
Переписка
Лаура Мантовани
laura.mantovani8822@gmail.com
1 Кафедра ортодонтии, Миланский университет, Fondazione IRCCS Cà Granda-Ospedale Maggiore Policlinico
2 MD, DDS, медицинский директор I уровня, кафедра ортодонтии, Миланский университет, Fondazione IRCCS Cà Granda-Ospedale Maggiore Policlinico
3 Миланский университет, Fondazione IRCCS Cà Granda-Ospedale Maggiore Policlinico, директор курса стоматологии и зубного протезирования
