В нескольких публикациях последних лет было высказано предположение, что остеонекроз челюсти связан с терапией бисфосфонатами. Важно, чтобы пациенты были проинформированы о риске этого осложнения, чтобы у них была возможность оценить необходимость стоматологического лечения до начала терапии. Профилактические меры должны приниматься до, во время и после лечения этими препаратами, которые могут подавлять резорбцию костной ткани.
Альберто Мария Пуджиа*
Алессандро Марио Греко**
Антонино де Лоренцо***
Леонцио ФортунатоCOPY00
*Исследователь MED/28, Римский университет Тор Вергата
**Внештатный сотрудник, Рим
***Полный профессор продовольствия и питания человека, Римский университет Тор Вергата
****Ассоциированный профессор MED/28, Университет Катандзаро Магна Грация
Резюме
Бисфосфонаты — это стабильные молекулы, аналоги неорганических пирофосфатов, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении остеолитических поражений, связанных с метастазами в кости, множественной миеломой, злокачественной гиперкальциемией, болезнью Пэджета и остеопорозом. В нескольких публикациях последних лет было высказано предположение, что остеонекроз челюсти связан с терапией бисфосфонатами. Стратегии диагностики и ведения пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом челюсти очень сложны. Важно, чтобы пациенты были проинформированы о риске этого осложнения, чтобы у них была возможность оценить необходимость стоматологического лечения до начала терапии.
Профилактические меры следует принимать до, во время и после лечения бисфосфонатами. При наличии остеонекроза челюсти лечение должно быть консервативным: пероральный хлоргексидин и антибиотики. Хирургическое лечение должно быть зарезервировано для тех пациентов, у которых имеются симптомы.
Бисфосфонаты (БФ) — это негормональные вещества, которые активны в гомеостазе минералов костной ткани; это молекулы, которые могут модулировать оборот скелета и, в частности, селективно ингибировать опосредованную остеокластами резорбцию кости через плотное связывание с кристаллами гидроксиапатита. Одним из основных осложнений, связанных с применением бисфосфонатов, особенно у пациентов с костными метастазами солидных опухолей, является остеонекроз нижнечелюстной и верхнечелюстной костей (ОНЧК). Имеющиеся эпидемиологические данные об этом заболевании все еще отсутствуют. В частности, крайняя скудность опубликованных данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не позволяет точно оценить частоту возникновения ОНЖ у этих пациентов.
Оценки частоты этих осложнений, о которых сообщалось в обсервационных исследованиях, обычно составляют от 1 до 10% во всей популяции пациентов, получающих внутривенное лечение БФ. В качестве одного из наиболее частых предрасполагающих факторов для развития ОНЖ сообщается об истории стоматологической хирургии или стоматологической травмы; однако ретроспективный характер исследований не позволяет исключить, что исход может быть хотя бы частично обусловлен обратной причинностью.
В 1995 году появилось первое описание стоматологического осложнения (неудача при лечении имплантата) у пациента, проходившего лечение с помощью БФ, впоследствии в литературе было указано на возникновение ОНЖ в связи с хирургическим вмешательством в костную ткань зуба, но позже эта концепция была расширена; Маркс в 2005 году определил процентное соотношение предполагаемых причин остеонекроза у 119 пациентов следующим образом удаление зубов — 37, 8%, пародонтологическая и эндодонтическая хирургия — 12%, хирургия имплантатов — 3, 4%, а связь с заболеваниями пародонта отмечена в 28, 6% случаев.
Что касается патогенетической связи между стоматологической хирургической терапией и ОНЖ, в литературе сообщалось о многочисленных случаях спонтанного или идиопатического возникновения; в более поздних работах сообщается о более высоком проценте таких форм ОНЖ, от 25-30% до более 40%, не связанных со стоматологической терапией. Неясно, какую роль играют другие факторы, местные или общие, в возникновении, развитии или прогрессировании заболевания костей. Интересно отметить, что при этих «спонтанных или идиопатических» ОНЖ могут быть зарегистрированы многие одонтостоматологические патологии, в порядке убывания частоты: заболевания пародонта, кариес, одонтогенные абсцессы, неполное эндодонтическое лечение; поэтому многие формы, так называемые спонтанные, могут быть вызваны повторяющимися денто-пародонтальными инфекциями. Хотя с 2003 года было описано множество случаев остеонекроза челюстей, вызванного бисфосфонатами, до сих пор в международной литературе не выработано однозначного подхода к классификации и лечению этих осложнений.
С самого начала научное сообщество сосредоточилось на преимущественно антиостеобластическом эффекте лекарств, приписывая ему первостепенное значение в определении остеонекроза. Однако были предложены и другие гипотезы, которые фокусируются на других механизмах, включая, в последние месяцы, антиангиогенный. Этот эффект, казалось бы, оправдывает поражения, затрагивающие не только микроструктуру медуллярного кровообращения, но и слизистую оболочку полости рта.
Механизм действия бисфосфонатов
Сейчас уже общеизвестно, даже за пределами сообщества инсайдеров, что эти типы молекул каким-то образом связаны с некрозом челюстной кости. Это редкое осложнение, но очевидно, что оно имеет значительную тяжесть и трудно поддается лечению. Этот аспект также находится под постоянным увеличительным стеклом органов фармаконадзора, в чем можно сразу убедиться при беглом просмотре поисковых систем общего профиля: Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустило два сообщения по одному из самых известных активных ингредиентов данного класса, сообщения, которые были быстро признаны и распространены соответствующим национальным органом, AIFA. Интернет также чрезвычайно полезен для поиска более обширной информации: само Министерство здравоохранения включило главу об остеонекрозе, вызванном бисфосфонатами, в свои стоматологические рекомендации для взрослых с неопластическими заболеваниями. Существует даже монографический документ под названием «Рекомендации по профилактике остеонекроза бисфосфонатами», составленный Министерством труда, здравоохранения и социальной политики.
Бисфосфонаты обладают высоким сродством к костной ткани, в частности, они действуют путем подавления активности остеокластов. Результатом, очевидно, будет уменьшение резорбции костной ткани. Поэтому препараты этого класса показаны при различных онкологических и метаболических нарушениях скелетной системы:
- метастатическое распространение остеофильных новообразований, множественная миелома, гиперкальциемия вторичная по отношению к неоплазии;
- остеогенез несовершенный;
- os theitis deformans (также известная как болезнь Пэджета)
Помимо этих серьезных заболеваний, бисфосфонаты с годами нашли применение в лечении различных форм остеопороза; на сегодняшний день рекомендации, опубликованные Национальным фондом остеопороза и другими ведущими организациями США, сходятся в том, что бисфосфонаты per os являются терапией первой линии при установленном диагнозе остеопороза.
Эти препараты подразделяются на азотсодержащие препараты первого поколения (клодронат, этидронат и тилудронат) и азотсодержащие препараты второго и третьего поколения (алендронат, ризедронат, ибандронат и золедронат), причем последние отличаются от первых более тесной адгезией к минералам гидроксиапатита.
Бисфосфонаты и риск остеонекроза в стоматологической практике
Как уже было описано, бисфосфонаты (БФ) — это препараты с высоким сродством к костной ткани, обладающие способностью модулировать оборот кости и уменьшать ремоделирование при резорбции; однако они имеют тенденцию откладываться в костной ткани, где могут приводить к стойким изменениям даже после прекращения терапии с пролонгированным эффектом. Положительные эффекты от применения этих препаратов очевидны, например, предотвращение дальнейшего повреждения костей, уменьшение боли и, следовательно, потребности в обезболивающих средствах и уменьшение количества патологических переломов, а также снижение необходимости проведения радиотерапевтического лечения сегментов скелета и лечения злокачественной гиперкальциемии.
В целом, бисфосфонаты хорошо переносятся и редко вызывают значительные побочные эффекты. Побочные эффекты, которые могут возникнуть при применении этих препаратов, разнообразны и включают: желудочно-кишечные реакции, изъязвление слизистой оболочки, анемию, одышку, астению и гриппоподобные симптомы.
У некоторых пациентов они могут вызывать поражения костной ткани верхней и/или нижней челюсти, связанные с местными признаками и симптомами различных типов и степени тяжести, такими как изъязвление слизистой оболочки полости рта, выстилающей кость, обнажение кости в полости рта, боль в зубах и/или нижнечелюстной/челюстной кости, отек или воспаление, онемение или ощущение «тяжелой челюсти», увеличение подвижности зубов, потеря зубов. Однако в последних отчетах описано, что аваскулярный остеонекроз челюсти является потенциально серьезным побочным эффектом, связанным с хроническим приемом этих препаратов.
Хотя до сих пор сообщения об остеонекрозе поступали в основном от пациентов, получающих внутривенные бисфосфонаты, все больше случаев отмечается среди пациентов, принимающих пероральные бисфосфонаты для лечения остеопороза или болезни Пэджета. Первые зарегистрированные случаи остеонекроза челюсти (ОНЧостеонекроз челюсти), связанного с терапией бисфосфонатами (БФ), относятся к 2003 году, согласноАмериканской стоматологической ассоциации.
Остеонекроз нижней или верхней челюсти — это инвалидизирующее заболевание прогрессирующего характера с незначительной тенденцией к излечению. Признаки начала заболевания очень тонкие и очень разнообразные, начиная от незаживающего воспаления десен, потери зуба, медленного или полного отсутствия заживления после удаления зуба, пародонтита, зубных абсцессов или свищей во рту или снаружи на коже. Стоматологический подход основан на профилактике и, конечно же, на непосредственном взаимодействии с другими специалистами, участвующими в ведении пациента.
Возникновение ОНЖ после стоматологической операции может оставаться клинически бессимптомным в течение нескольких недель или месяцев и обычно диагностируется после появления обнаженной кости в полости рта. Поражения могут проявляться парестезиями, болью, дисфагией, галитозом вплоть до возникновения инфекции пораженного участка, вызванной бактериями полости рта, прогрессирующим некрозом, а также сопутствующим наличием плохой гигиены и несоответствующих зубных протезов. Полная фаза проявляется как хроническое эритематозное изъязвление слизистой оболочки полости рта в процессе расширения, обнажения лежащей под ним некротической кости, наличия гнойного экссудата и возможного спонтанного кровотечения.
На амбулаторном уровне пациенты с остеонекрозом, вызванным применением бисфосфонатов, имеют интенсивные, болезненные симптомы, устойчивые к обычной анальгетической лекарственной терапии, и значительные трудности с кормлением и фонированием.
Из-за боли затрудняется гигиена полости рта, что приводит к увеличению числа случаев избыточного инфицирования и ухудшению симптомов. Легко заметить появление галитоза, припухлостей и абсцессов, которые лишь частично выигрывают от антибиотикотерапии и имеют тенденцию к переходу в хроническую форму. Очевидно, что качество жизни этих пациентов сильно снижено, учитывая, что в самых тяжелых случаях они даже прибегают к резекции нижней челюсти.
Перед началом лечения бисфосфонатами адекватно информированные пациенты должны пройти стоматологическое обследование для оценки состояния полости рта, составления соответствующей программы профилактики и лечения любой местной патологии. Стоматолог принимает пациента, составляет план лечения и передает его врачу-специалисту или непосредственно в учреждение, отвечающее за пациента. В случае эндодонтической операции рекомендуется отложить лечение бисфосфонатами как минимум на месяц и, в любом случае, до полного заживления слизистой оболочки десны в месте удаления или операции в целом. В любом случае, операция по установке имплантатов в полости рта не рекомендуется, так как съемные протезы должны быть менее травматичными.
В случае бессимптомных пациентов, принимающих бисфосфонаты, специалист или врач общей практики не должен прекращать терапию, а должен направить пациента к стоматологу, который проведет тщательную клиническую оценку, выявит и вылечит проблемы со здоровьем полости рта и своевременно диагностирует развитие любых поражений костной ткани или слизистой оболочки. В случае, если некоторые хирургические вмешательства в полости рта необходимы и не могут быть отложены, стоматолог под тесной консультацией и в сотрудничестве с медицинским специалистом решает, как действовать для лечения инфекции, боли, чтобы уменьшить/избежать риска остеонекроза, принимая специальные протоколы лечения и используя менее травмирующие ткани техники.
Прежде всего, поддержание оптимального уровня гигиены полости рта, информирование и осведомленность пациентов будут иметь большое значение.
Любое удаление зубов или хирургическое вмешательство должно быть завершено до начала терапии бисфосфонатами с учетом периода, необходимого для заживления. Перед началом хронической терапии следует рассмотреть профиль риск/польза для каждого пациента, а в случаях, когда имеются местные или системные факторы риска развития остеонекроза челюсти, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии эстрогенами, например, у пациентов с постменопаузальным остеопорозом.
Поскольку основной целью является устранение всех потенциальных очагов инфекции, пациенты должны быть проинформированы о наилучших способах поддержания гигиены полости рта. Кроме того, необходимо регулярно посещать стоматолога.
Поскольку остеонекроз челюсти чаще всего связан с травматическими стоматологическими процедурами на кости, эндодонтическое лечение следует предпочесть удалению зубов и инвазивным пародонтологическим процедурам у предрасположенных пациентов. Также следует избегать зубных имплантатов.
При возникновении остеонекроза челюсти следует немедленно обратиться к стоматологу для назначения лечения. Однако, поскольку реального лечения этого осложнения не существует, полного избавления от симптомов обычно не происходит.
Были предложены некоторые терапевтические подходы, направленные на максимальное уменьшение площади некроза.
Очевидно, что целями, которые преследуются у пациентов с остеонекрозом челюсти, являются уменьшение боли и контроль вторичных инфекций в некротической области; это подразумевает максимально возможное воздержание от стоматологических операций, чтобы не усугубить осложнение. Рекомендуется ежедневное применение противомикробных или противовоспалительных препаратов местного действия (например, полоскания хлоргексидином или глюконатом 3 или 4 раза в день). Если подозревается местная инфекция или она подтверждена культурой, следует начать системную антибиотикотерапию.
В связи с длительной биодоступностью и системной абсорбцией аминобифосфонатов нет необходимости прекращать их прием у пациентов, явно страдающих остеонекрозом челюсти. Тем не менее, было высказано предположение, что у пациентов, которым абсолютно необходима хирургическая операция в полости рта, прекращение терапии бисфосфонатами, когда это возможно, считается полезным.
Выводы
В систематическом обзоре литературы было проанализировано в общей сложности 1 339 пациентов [528 пациентов с приемом бисфосфонатов (БФ) и 811 пациентов без приема бисфосфонатов] с 3 748 установленными имплантатами (1 330 пациентов, принимавших БФ, и 2 418 пациентов в контрольной группе) и 152 потерями имплантатов (113 пациентов, принимавших БФ, и 39 пациентов в контрольной группе).
Возраст пациентов варьировался от 17 до 91 года, большинство из них были женщинами. Было 78 случаев остеонекроза, 53 случая в нижней челюсти, 23 случая в верхней челюсти и 2 случая в обеих челюстях.
Большинство поражений располагались преимущественно в задних квадрантах (63 случая), период наблюдения составлял от 1 до 132 месяцев.
В десяти из отобранных исследований бисфосфонаты назначались перорально, в четырех — перорально и внутривенно, а в одном — внутривенно.
Из исследований, в которых сообщалось о пероральном приеме бисфосфонатов, только в двух были зафиксированы случаи остеонекроза, в то время как в 100 процентах случаев комбинированного перорального и внутривенного приема наблюдалось возникновение остеонекроза.
Наиболее частыми показаниями для приема бисфосфонатов были злокачественные заболевания.
В целом, в этих исследованиях было отмечено, что планирование импланто-протезной реабилитации у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами, должно быть тщательно продумано. Риск развития бисфосфонатного остеонекроза челюсти, а также потери имплантата существует и выше у пациентов, принимающих внутривенную терапию бисфосфонатами.
Перед проведением любого хирургического лечения с использованием имплантатов необходимо получить и проанализировать полную историю болезни пациента, а при наличии терапии бисфосфонатами следует подтвердить продолжительность лечения, а также рассмотреть способ введения препарата.
Переписка
albpujia@gmail.com
Бисфосфонаты: состояние дел
Резюме
Бисфосфонаты — это стабильные неорганические аналоги пирофосфата, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении остеолитических поражений, связанных с костными метастазами, множественной миеломой, злокачественной гиперкальциемией, болезнью Пэджета и остеопорозом. За последние несколько лет в нескольких публикациях было высказано предположение, что остеонекроз челюсти связан с терапией бисфосфонатами. Диагностика и стратегии ведения пациентов с остеонекрозом челюсти, связанным с бисфосфонатами, очень сложны. Важно, чтобы пациенты были информированы о риске этого осложнения, чтобы у них была возможность оценить необходимость стоматологического лечения до начала терапии.
Профилактические меры должны приниматься до, во время и после лечения биспфосфонатами. При наличии остеонекроза челюсти лечение должно быть консервативным: пероральный прием хлоргексидина и антибиотиков. Хирургическое лечение должно быть зарезервировано для пациентов с симптомами.
